Foi pensando nisso que pesquisadores de centros de pesquisa na Austrália analisaram os dados e concluíram que essas mulheres podem apresentar um aumento proporcional de risco de até 3% ao ano devido ao uso de métodos contraceptivos orais baseados em hormônios (como as pílulas).

Os resultados foram publicados em outubro de 2024 no Journal of Clinical Oncology.

A relação entre mutações no gene BRCA e câncer de mama

Os genes BRCA têm como função controlar a multiplicação de DNA danificado durante a reprodução celular. Assim, células com defeito são eliminadas, evitando que o erro no material genético se propague pelo organismo.

Por isso, eles são conhecidos como genes supressores de tumores. Todo mundo tem uma dupla dos genes BRCA (o 1 e o 2), com uma cópia herdada da mãe e a outra do pai.

Para a maioria das pessoas, essa é uma informação que não faz muita diferença no dia a dia. Contudo, algumas pessoas carregam desde o nascimento uma mutação (ou seja, uma versão alterada) do gene. Como consequência, ele não cumpre seu papel conforme esperado.

Nas mulheres, quando isso acontece, cresce o risco de desenvolver um câncer de mama e nos ovários.

Tal alteração é identificável por meio de testes genéticos. Com os resultados em mãos, um médico pode orientar sobre as medidas profiláticas disponíveis para amenizar o risco aumentado de desenvolver um tumor.

Nesse sentido, a escolha dos métodos contraceptivos adequados para as mulheres que não querem engravidar é um ponto importante.

Saiba mais: Entenda a influência dos genes BRCA no câncer de mama

O risco oferecido pelas pílulas contraceptivas nessas circunstâncias

Não é de hoje que se sabe que o uso de contraceptivos hormonais potencialmente eleva em alguma medida a chance de um câncer de mama nas mulheres como um todo.

No entanto, levando em conta somente o grupo com mutação BRCA, as evidências ainda não são muito claras. Além disso, não se sabe qual seria o tamanho desse impacto.

Para esclarecer essa relação, os pesquisadores analisaram dados combinados de quatro estudos anteriores, abrangendo 3.882 mulheres com mutação no gene BRCA1 e 1.509 com alteração no BRCA2, sem câncer prévio. Em seguida, foi possível constatar que:

• 53% das mulheres com mutações no gene BRCA1 e 71% daquelas com alteração no gene BRCA2 haviam usado contraceptivos hormonais (pílulas, dispositivos intrauterinos, implantes, etc.) por pelo menos um ano;
• durante o período de acompanhamento (que variou ao longo da amostra), 488 mulheres com mutação no BRCA1 e 191 com mutação no gene BRCA2 receberam um diagnóstico de câncer de mama.

Ao analisar as mulheres que tiveram câncer de mama, foi possível notar que aquelas que utilizaram um método contraceptivo hormonal tinham mais chance de estar nesse grupo.

Como medida disso, os autores apontam que a elevação do risco poderia ser de até 29% nas pacientes com alteração no gene BRCA1. No sentido oposto, não foi possível estabelecer tal vínculo no grupo com mutações no gene BRCA2.

Na população geral, anticoncepcionais hormonais já são associados a um aumento relativo do risco de tumor que varia entre 20 e 30%. Ou seja: o estudo sugere que em pacientes com alterações no gene BRCA1 a tendência é semelhante, mas o impacto absoluto é maior porque o risco de base já é mais alto.

Adicionalmente, o estudo mostra que o risco aumenta de acordo com o tempo em que se opta por essas formas de contracepção. Como exemplo, ele pode ser de 51% para uma mulher que nunca usou contraceptivo hormonal e alcançar 67% numa pessoa que adotou tal método por pelo menos 15 anos.

O que médicos e pacientes devem levar em consideração

Antes de generalizar qualquer conclusão, vale ponderar as limitações do estudo. Entre as mais relevantes estão a sua natureza observacional e a reunião de poucas pacientes com período de uso do contraceptivo oral por mais de 15 anos.

Além disso, havia dados incompleto sobre o método de contracepção utilizado em parte das voluntárias. Desse modo, os efeitos podem estar sub ou superestimados.

Portanto, mais avaliações são necessárias para entender melhor de que forma os contraceptivos hormonais associados às mutações BRCA interferem no risco de câncer de mama.

Além disso, tal constatação não deve ser encarada como uma contraindicação absoluta para o uso dessas alternativas. Todavia, os dados apresentados podem ser um ponto importante na escolha dos métodos.

Na dúvida, a melhor alternativa é falar com o médico. O profissional pode esclarecer os prós e contras de cada opção e orientar sobre quais delas podem oferecer mais segurança, comodidade e eficiência.

Complementariamente, diante do vínculo da mutação BRCA e o risco de câncer de mama, o contato constante junto ao especialista é indispensável para recomendações personalizadas e o acompanhamento adequado. Isso pode facilitar a adoção de medidas de prevenção e agilizar um eventual diagnóstico precoce.

A contracepção depois de um câncer de mama também pode levantar dúvidas, então vale a pena saber mais sobre o tema com esse outro conteúdo aqui do blog.

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Na prática, os especialistas apontam que pessoas com pelo menos um dos genes ATM alterados têm um risco maior de desenvolver câncer de mama (e em outras partes do corpo, como ovário e pâncreas).

A partir disso, medidas que contribuam para a prevenção e um possível diagnóstico precoce podem ser recomendadas.

O papel do DNA no desenvolvimento de um câncer de mama

O desenvolvimento de qualquer tipo de câncer de mama está intimamente relacionado com alterações que ocorrem no DNA das células.

Em resumo, as informações armazenadas na sequência de letras que compõem o material genético funcionam como um manual de instruções que controla todo o desenvolvimento celular.

Assim, quando essas instruções são modificadas por determinadas mutações (chamadas também de variações patogênicas), as células podem começar a se comportar de forma anormal.

Isso interfere em mecanismos de proteção que impedem que células danificadas se multipliquem descontroladamente. Parte desse papel é de responsabilidade dos genes supressores de tumor, que têm no gene ATM um dos seus representantes.

Presentes em duplas no organismo, eles atuam justamente detectando danos no DNA e ativando processos de reparo ou mesmo eliminação das células comprometidas a partir do momento em que elas começam a se reproduzir, evitando assim o aparecimento de um tumor.

Mas, quando esses genes não funcionam adequadamente devido às mutações, a regulação da divisão celular que acontece a todo momento perde essa capacidade.

Em paralelo, a Sociedade Norte-Americana do Câncer aponta que entre 5% e 10% de todos os diagnósticos de câncer de mama têm caráter hereditário.

Ou seja, eles são resultado de alterações genéticas que passam de pais para filhos e interferem na forma como determinado aspecto do corpo trabalha, aumentando a chance de que a doença apareça em algum momento da vida.

O peso da mutação no gene ATM no risco de câncer de mama

Estima-se que menos de 1% da população geral seja portadora de mutações no gene ATM. A maioria das alterações atinge apenas uma das cópias que toda pessoa carrega. Isso significa que ela foi passada pelo pai ou pela mãe.

Seja como for, uma mulher na média da população, sem qualquer alteração genética associada a uma maior predisposição ao câncer, tem cerca de 10% de chance de ter um tumor na mama ao longo da vida.

Já diante dessa modificação no DNA, é possível que o risco cresça para algo em torno de 20% a 30%. Além disso, esse grupo parece ter mais chance de desenvolver câncer de ovário e de pâncreas.

Nos casos em que ambos os genes ATM têm uma mutação (ou seja, quando pai e mãe são portadores da variação), a criança pode nascer com uma doença rara chamada de ataxia telangiectasia.

Leia também:De que forma a mutação PALB2 aumenta o risco de uma mulher desenvolver câncer de mama?

A necessidade de um teste genético para identificar mutações no gene ATM

Genes relacionados ao câncer de mama podem ser detectados por meio de um teste genético. Nesses casos, uma amostra de sangue ou saliva é coletada e analisada em laboratório para identificar quais são as alterações existentes.

No entanto, não existe necessariamente indicação para que toda mulher passe por essa avaliação em algum momento da vida. Esse é um procedimento cuja exigência é definida junto ao médico, levando em conta cada caso. Entre as situações que podem orientar tal necessidade estão:

• familiares com mutação conhecida (no gene ATM ou em outros);
• existência de vários casos de câncer na família, sobretudo em parentes próximos;
• histórico familiar de câncer de mama (inclusive em homens), ovário ou pâncreas;
• diagnósticos de câncer de mama antes dos 45 anos.

Além disso, mulheres já diagnosticadas com câncer de mama podem ser submetidas a tal avaliação para obter informações relevantes na decisão do tratamento da neoplasia

A prática clínica mostra que tais mutações podem fazer com que o tumor apresente maior resistência a alguns quimioterápicos, exigindo estratégias diferenciadas para obter os resultados esperados, mesmo que essa constatação ainda seja controversa.

A influência da mutação no gene ATM na radioterapia contra um câncer de mama

A partir do momento em que o gene ATM é crucial para o reparo do DNA, pode haver reflexos na forma como as células se comportam diante dos danos colaterais provocados pela radioterapia. Tais interações variam conforme a mutação presente:

• Pessoas com duas cópias mutadas do gene ATM (homozigotos, com achamada Ataxia-Telangiectasia) são muito sensíveis à radioterapia, o que restringe o uso da radiação ou indica que ela seja feita com doses mínimas para evitar problemas graves.
• Nos indivíduos com mudança em apenas um gene ATM (ou seja, heterozigotas) a radioterapia pode ser feita com segurança. Em tese, o risco de efeitos colaterais graves não aumenta muito. Embora haja uma pequena chance de um segundo câncer (especialmente na outra mama ou nos casos em que a paciente é muito nova), os benefícios superam tal possibilidade.

De qualquer forma, a conversa com médico (oncologista e mastologista) para decidir sobre a radioterapia é indispensável. Isso permite que a decisão seja personalizada para cada caso.

As recomendações para mulheres com esse tipo de alteração

Ter uma mutação no gene ATM não é uma sentença. Logo, mulheres com essa mutação podem passar a vida sem ter câncer de mama.

No entanto, elas devem receber acompanhamento médico personalizado, para que se compreenda adequadamente os riscos associados e as opções disponíveis para reduzir tais chances.

O rastreamento (ou seja, a aplicação de exames mesmo sem qualquer sintoma suspeito da doença) é uma das principais estratégias recomendadas.

Discussão sobre opções para reduzir o risco, que podem variar de mudanças no estilo de vida a considerações sobre medicamentos preventivos.

Aconselhamento Familiar: Orientar outros membros da família sobre a possibilidade de testagem e aconselhamento genético.

As mamografias com esse fim podem ser antecipadas para antes dos 40 anos, por exemplo. Já a ressonância magnética das mamas pode ser indicada de modo complementar, especialmente para mulheres mais jovens ou com tecido mamário denso.

Add:

Nesse mesmo contexto, a adoção de hábitos de vida saudáveis ganha importância ainda maior. É fundamental seguir orientações que envolvem:

• manutenção de um peso adequado;
• adoção de uma alimentação equilibrada;
• prática regular de exercícios físicos;
• limitação do consumo de álcool;
• interrupção do tabagismo.

Em determinadas circunstâncias, o uso de medicamentos que são capazes de contribuir para prevenir o câncer é cabível, sempre com a supervisão profissional.

Adicionalmente, pode ainda haver a orientação para que outros membros da família sigam a abordagem que prevê a testagem e o devido aconselhamento genético, identificando riscos similares de forma precoce.

Por fim, diante de um risco muito elevado, pode ser discutida a possibilidade de outras medidas profiláticas, como a mastectomia redutora de risco. Esta é uma decisão complexa que deve levar em conta fatores individuais como idade, histórico familiar, outros elementos de risco e, principalmente, as preferências de cada um.

O volume de conhecimento sobre o gene ATM e outras variantes patológicas associadas ao câncer de mama vem crescendo muito nos últimos anos e ainda permanece em evolução, certamente proporcionando a médicos e pacientes novas opções de prevenção e tratamento da doença.

Aproveite e entenda melhor quando é realmente necessário fazer um teste genético para o câncer de mama.

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No entanto, apesar de raras, as mutações também podem ser hereditárias, que é o caso de aproximadamente 0,03% da população mundial, e causarem a síndrome de Li-Fraumeni, condição genética associada a uma maior incidência de diversos tipos de tumor.

No Brasil, existe ainda uma exceção: a mutação fundadora p.R337H, presente em 1 a cada 375 pessoas da população do Sul e do Sudeste, elevando localmente o número de portadores.

Em mulheres, a modificação desse gene está associada a um risco maior de desenvolvimento de câncer de mama, inclusive em jovens.

Por isso, vale a pena compreender tudo o que se sabe sobre mutações no TP53 e o que pode ser feito diante dessa alteração.

Como mutações no gene TP53 aumentam o risco de câncer

O gene TP53 é frequentemente chamado de “guardião do genoma” devido ao seu papel fundamental no reparo do material genético. Isso significa, em resumo, que sua função principal é o reparo do DNA.

Se o dano é irreparável, ele induz a autodestruição da célula (processo chamado de apoptose) para evitar mutações permanentes. As alterações deste gene ou mutações patogênicas são hereditárias.

Quando um dos pais é portador de uma mutação no TP53, cada filho tem 50% de probabilidade de herdá-la. É importante ressaltar que nem todos os portadores necessariamente desenvolvem câncer, mas o risco é significativamente maior em comparação à população geral.

Contudo, a presença de uma variante patogênica (ou seja, de uma mutação) no gene TP53 compromete o sistema de proteção descrito. Sem ele, as células danificadas continuam a se dividir descontroladamente, acumulando mais mutações e aumentando drasticamente o risco de se transformarem em uma lesão maligna.

Essa disfunção está na base do surgimento de um câncer em qualquer parte do corpo e explica por que mutações no TP53 são encontradas em mais da metade de todos os cânceres humanos.

No contexto específico do câncer de mama, mutações no TP53 estão associadas a tumores com tratamento mais difícil e pior prognóstico, incluindo maior chance de recidivas e metástases.

O que é a síndrome de Li-Fraumeni

A síndrome de Li-Fraumeni é uma condição genética rara causada justamente por mutações no gene TP53. Foi descrita nos anos 60, após médicos observarem famílias com múltiplos casos de cânceres diversos em pessoas jovens.

Portadores apresentam risco vitalício extremamente alto e precoce para qualquer tipo de câncer (90% a 100% em mulheres e 70% a 75% em homens), incluindo sarcomas, tumores do SNC, carcinoma adrenocortical infantil, leucemias e outros malignos menos comuns.

Especificamente do câncer de mama, as chances são de 80% a 90%, com idade média entre 30 e 33 anos.

As evidências sugerem que o Brasil tenha um maior número desse tipo de alteração que a média da população mundial, por conta da composição genética da população, como um estudo sobre o tema destaca.

Além da presença da mutação no gene TP53, os critérios para esse diagnóstico necessariamente incluem:

• o diagnóstico de um sarcoma (um tipo de câncer) antes dos 45 anos;
• um parente de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos;
• um parente de primeiro ou segundo grau (avós, tios, primos) com qualquer câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em qualquer idade.

Diante da síndrome de Li-Fraumeni, não é raro que vários casos de câncer se repitam na mesma família, inclusive em pessoas muito jovens (antes dos 30 anos).

Vale ressaltar que nem toda mulher portadora de uma alteração no gene TP53 necessariamente apresenta a síndrome de Li-Fraumeni.

O preenchimento de critérios clínicos específicos descritos acima é indispensável para o diagnóstico. Isso significa que indivíduos talvez carreguem a mutação sem manifestar a síndrome na sua apresentação “clássica”, mas ainda tendo o risco aumentado para determinados tipos de câncer.

Estratégias para mitigar os riscos nessas circunstâncias

Assim como outras mutações, a alteração no gene TP53 pode ser identificada por meio do teste genético. Ele costuma ser indicado sempre que há suspeita de uma variante patogênica. Portanto, é importante para investigar casos da síndrome de Li-Fraumeni na família ou diante de um diagnóstico de câncer em idade precoce.

Seja como for, as evidências disponíveis indicam que uma mulher com tal mutação tem um risco de 50% de desenvolver um câncer de mama até os 40 anos e de 80% a 90% até os 70 anos. Como referência, na população feminina como um todo, esse número é pouco maior que 10%.

Diante disso, essas pacientes devem ser orientadas sobre uma série de estratégias para prevenir e identificar de forma ágil qualquer suspeita. Para isso, pode ser necessário:

• reforçar um estilo de vida saudável, que influencie nos fatores de risco modificáveis da doença (não fumar, evitar o álcool, controlar o peso etc.);
• iniciar o rastreamento de um câncer de mama muito antes do que é indicado para outras mulheres. A ressonância magnética de mama anual costuma ser indicada a partir dos 20 anos (ou 5 anos antes do caso mais jovem da família);
• considerar a necessidade de uma mastectomia profilática, que é uma decisão delicada e deve ser discutida cuidadosamente junto ao mastologista, levando em conta idade, histórico familiar, desejo reprodutivo e aspectos psicológicos;
• realizar ressonância de corpo inteiro anual para flagrar tumores em outros órgãos;
• evitar radioterapia;
• em crianças, realizar ultrassom abdominal e avaliação neurológica periódica;
• passar por um aconselhamento genético e planejamento familiar;
• testar familiares de primeiro grau;
• para casos de fertilização in vitro, fazer um diagnóstico genético pré-implantacional para evitar transmissão da mutação.

Além do câncer de mama, a mutação do gene TP53 e a síndrome de Li-Fraumeni aumentam a predisposição para outros tipos de câncer (como no cérebro, em tecidos moles, nos ossos, no pâncreas e no trato colorretal). Com isso, medidas personalizadas para reforçar tal acompanhamento também são pertinentes.

Antes de ir embora, saiba por que é recomendada a avaliação de risco para o câncer de mama a partir dos 25 anos.

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Dessa forma, vale a pena entender mais sobre como alterações no DNA têm impacto sobre a saúde da mulher e de que forma isso interfere no acompanhamento necessário para prevenir ou diagnosticar precocemente um tumor na mama.

A função do gene BRCA no organismo humano

Toda pessoa (incluindo os indivíduos do sexo masculino) tem dois genes BRCA. Assim sendo, eles são denominados BRCA 1 e BRCA 2. O nome vem da união das iniciais de breast cancer (câncer de mama, em inglês).

Genes são pequenos trechos do material genético humano que fornecem orientações específicas para o funcionamento do corpo (por meio da síntese de proteínas ou controle de determinadas funções celulares, por exemplo).

Os genes também são elementos essenciais na transmissão de informações hereditárias (ou seja, que passam de pais para filhos). No caso do BRCA, cada cópia é proveniente de um lado: ou seja, uma vem do pai e outra da mãe.

Embora muitas vezes passem despercebidos para a maioria das pessoas, os genes BRCA têm um papel importante. De modo bastante resumido, eles têm como função reparar o DNA danificado, impedindo que ele se replique indefinidamente.

Com isso, eles são chamados de genes “supressores de tumores”, considerando justamente que um câncer é, a grosso modo, resultado da replicação desordenada de células defeituosas.

Para a maioria das pessoas, esse processo de correção segue normalmente ao longo dos anos e décadas. No entanto, uma fatia bem pequena da população pode herdar cópias “defeituosas” de seus pais. Essas alterações são mutações patológicas.

Diante dessa alteração, que torna o gene disfuncional, cresce a chance de que erros no DNA passem para frente a cada multiplicação celular. É por isso que a mutação do gene BRCA é um fator de risco importante para o câncer de mama.

Leia também: Orientação recomenda que avaliação de risco de câncer de mama seja feita aos 25 anos

De que forma as mutações no gene BRCA interferem no risco de um câncer de mama

Dados reunidos pelo National Institute of Cancer, dos Estados Unidos, indicam que mutações patológicas do gene BRCA estão presentes em uma parcela reduzida da população.

Estima-se que elas sejam encontradas em cerca de 0,2% a 0,3% das pessoas. Isso é o equivalente a mais ou menos um a cada 400 indivíduos. As evidências mostram também que determinados grupos étnicos apresentam uma chance maior de ter uma alteração patológica.

Entram nessa lista, por exemplo, judeus ashkenazis ou pessoas com ascendências em determinadas regiões do norte da Europa, africanos e latino-americanos.

A partir disso, é possível constatar uma elevação significativa da chance de ter um câncer entre mulheres com um dos genes BRCA alvos de mutação:

• aproximadamente 60% das mulheres com mutações nos genes BRCA 1 ou 2 vão ter um câncer de mama em algum momento da vida. Na população em geral, esse patamar é de cerca de 13%, considerando a vida toda;
• mulheres com alterações também têm um maior risco de desenvolver recidivas depois de um diagnóstico, inclusive na mama inicialmente não atingida (o que é chamado de tumor contralateral).

Adicionalmente, tumores mais agressivos (como carcinomas inflamatórios ou triplo-negativos) são mais prováveis e ainda existe uma chance maior de desenvolverem câncer de ovário e no pâncreas.

Ao mesmo tempo, essa não é uma sentença definitiva. Muitas das pessoas com mutações nos genes BRCA jamais vão desenvolver um câncer.

A necessidade de testar a presença de mutações nos genes BRCA

Até o momento, não existe uma recomendação geral para que toda mulher se submeta a um teste genético para a presença de mutações nos genes BRCA.

Contudo, sempre que essa for uma preocupação, vale a pena discutir a relevância desse recurso junto a um médico de confiança. Tanto pacientes sem câncer quanto aquelas já diagnosticadas com a doença podem se beneficiar dos resultados obtidos por meio dessa avaliação.

A decisão pela testagem pondera sempre riscos e benefícios. De qualquer forma, entram na equação questões como:

• algum familiar direto tem mutação nos genes BRCA 1 ou 2?
• a ascendência familiar está associada a grupos étnicos com maior risco de carregar a mutação?
• há um histórico pessoal ou familiar de câncer de mama antes dos 50 anos?
• há registros pessoais ou familiares de tumores nos ovários, na próstata ou no pâncreas?

O procedimento para o teste em si é simples. Ele é feito com uma amostra de saliva ou sangue em um laboratório com estrutura para análises genéticas. O custo pode ser uma barreira, então, esse é outro ponto que deve ser pesado.

O que pode ser feito em mulheres com alterações nesse gene

Se a mutação for identificada antes do diagnóstico de um câncer de mama, a presença do gene BRCA alterado pode orientar o reforço de medidas de rastreamento.

Exames

Essas medidas envolvem a aplicação em intervalos menores de exames e de forma antecipada (ou seja, em faixas etárias abaixo do recomendado usualmente), como a mamografia ou a ressonância magnética. Tal iniciativa aumenta a viabilidade de um diagnóstico em estágio precoce.

Quimioprevenção

A chamada quimioprevenção é outra possibilidade. Medicamentos como o tamoxifeno e o raloxifeno são eventualmente usados justamente para reduzir a chance de que o câncer de mama apareça entre grupos com alta possibilidade de desenvolvê-lo.

Mastectomia preventiva

Uma terceira alternativa ficou conhecida por meio da iniciativa da atriz Angelina Jolie, que chamou bastante atenção na época: a mastectomia preventiva. Embora seja efetiva, tal opção pode ter impacto psicológico profundo, o que acaba interferindo na hora da decisão. A remoção dos ovários (ooforectomia) também pode ser considerada.

Em resumo, a mensagem que deve ficar é que, para a maior parte das pessoas, o BRCA é somente um par de genes com papel específico no organismo. Porém, uma fatia pequena das pessoas pode ter uma mutação em um deles. Essa alteração é identificável em testes genéticos e pode orientar medidas específicas frente ao risco maior de um tumor, sempre conforme orientação profissional.

Entenda melhor as recomendações de teste genético para mulheres diagnosticadas com câncer de mama e de que modo isso pode influenciar nas decisões de tratamento e acompanhamento a longo prazo.

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Além disso, esse tipo de mapeamento é relevante para orientar as melhores condutas entre as pacientes já diagnosticadas com a condição em diferentes momentos da vida, como reforçam as novas diretrizes sobre o tema da Associação Norte-Americana de Oncologia Clínica (a Asco), que publicou recomendações atualizadas a respeito do assunto no começo de 2024.

Qual a relação entre alterações genéticas e câncer de mama?

O câncer de mama é o tipo de tumor mais comum entre mulheres de boa parte do mundo, inclusive no Brasil. No país, excluindo os casos de câncer de pele não melanoma, ele é a principal neoplasia diagnosticada entre as brasileiras, conforme aponta o Instituto Nacional do Câncer (Inca).

Portanto, precisa-se levar em conta que as alterações genéticas são parte dos fatores de risco não modificáveis para desenvolver um tumor. Ou seja, mutações ou alterações patológicas nos genes BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, TP53, ATM, PTEN, entre outras, podem indicar uma maior predisposição a ter um tumor na mama.

Em resumo, tais genes têm como função “corrigir” as alterações no DNA ou regular o crescimento celular, evitando o desenvolvimento de neoplasias. Desse modo, mutações podem prejudicar sua função, elevando o risco de a doença aparecer.

Adicionalmente, com os avanços da oncologia personalizada, a avaliação genética pode ser relevante para determinar possíveis prognósticos e abordagens para a doença já diagnosticada, bem como orientar recomendações para avaliar o risco de possíveis casos novos entre os familiares que compartilham a mesma mutação.

Ainda assim, os dados mostram que esses recursos são subutilizados, em diferentes contextos. Um estudo com mais de 2500 mulheres com câncer de mama de alto risco mostrou que apenas pouco mais da metade foi submetida a testes genéticos. Entre as explicações para o número relativamente baixo estão a falta de recomendação médica, o alto custo e o desejo de não realizar tal avaliação.

Quando o teste genético para câncer de mama pode ser relevante?

Não há recomendação específica para que todas as mulheres sejam submetidas a um teste genético. Embora possa haver benefícios significativos na adoção desses recursos, nem sempre é simples determinar quando e como aplicá-los de forma eficiente.

Foi com tal objetivo em mente que a Asco reuniu um painel de especialistas para determinar as principais circunstâncias do uso da ferramenta, sobretudo para beneficiar pacientes que já receberam o diagnóstico de um câncer de mama. A partir disso, as principais diretrizes apontam que:

• Pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio I-III ou estágio IV/metastático com menos de 65 devem fazer testes de mutações nos genes BRCA 1 e 2.
• Pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio I-III ou estágio IV/metastático com mais de 65 devem fazer testes de mutações nos BRCA 1 e 2 quando:
  • houver possibilidade de tratamento com inibidores de PARP (poli ADP-ribose polimerase) em estágio inicial ou avançado;
  • tiverem câncer triplo-negativo,
  • houver histórico de variante patogênica na família,
  • forem de ascendência judia asquenaze;
• Pacientes com menos de 65 anos podem ser testados para alterações em outros genes (além dos BRCA) quando sugerido por avaliação médica, conforme histórico familiar.
• Pacientes com histórico de câncer de mama recorrente (local ou metastático) devem ser testados para alterações nos genes BRCA 1 e 2.
• Os testes de BRCA devem ser feitos também em todas as pacientes com um segundo caso de câncer primário.
• De modo geral, testes de outros genes podem ser importantes para orientar a conduta terapêutica, estimar as possibilidades de um segundo câncer ou informar a possível avaliação de risco familiar.

Saiba mais: De que forma a mutação PALB2 aumenta o risco de uma mulher desenvolver câncer de mama?

Como é feito um teste genético de câncer de mama? Quanto custa?

O teste genético de câncer de mama é feito em uma pequena amostra de líquido corporal ou tecido, geralmente sangue. Saliva, células internas da bochecha, pele ou líquido amniótico também podem servir para fornecer o material de análise.

A amostra é enviada para um laboratório especializado em testes genéticos. Os resultados são devolvidos ao médico que solicitou o teste. Em alguns casos, o laboratório pode enviar os resultados diretamente para o paciente. O resultado pode demorar algumas semanas para ser liberado.

De acordo com a regulamentação dos planos de saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), alguns tipos de teste genéticos devem ser cobertos pelos serviços contratados, nos casos de pacientes com diagnóstico de câncer de mama. Em todo caso, o exame pode ser feito em laboratórios especializados por preços que variam entre R$ 1500 e R$ 4000.

O que deve ser feito a partir do resultado do teste genético?

Como já mencionado, os resultados obtidos com o teste genético podem ser utilizados para direcionar as melhores decisões sobre os tratamentos utilizados para lidar com a doença.

Em alguns casos, a presença ou não de determinada mutação pode orientar sobre a realização de uma mastectomia radical ou uma lumpectomia, por exemplo. Em outras circunstâncias, as alterações genéticas identificadas podem ser úteis para a adoção de recursos como a radioterapia ou mesmo de terapias sistêmicas (como as diferentes abordagens quimioterápicas).

Para isso, é fundamental que o exame seja solicitado e avaliado por um médico especializado em áreas como a oncogenética e que seja capaz de fornecer o aconselhamento adequado. Dessa forma, será possível utilizar o teste genético para câncer de mama para tomar as melhores decisões possíveis dentro de cada quadro.

Entenda agora qual o papel das chamadas assinaturas genômicas no tratamento de um câncer de mama.

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A carga hereditária está entre os principais fatores de risco não modificáveis para desenvolver um tumor nas mamas. Uma vez que nosso DNA guarda as instruções para o funcionamento do organismo, modificações indesejadas podem desencadear processos que levam ao desenvolvimento de um câncer. Esse é o caso, por exemplo, da mutação PALB2.

Embora não seja tão mencionada quantas as mutações nos genes BRCA 1 e 2, alterações no PALB2 também merecem a devida atenção. Elas podem exigir recomendações de rastreamento precoce conforme avaliação do médico responsável pelo acompanhamento. Nesse sentido, esclarecer os principais pontos sobre tal alteração é um primeiro passo importante.

Afinal, o que é a mutação PALB2?

O gene PALB2 é responsável pela expressão de uma série de proteínas que contribuem para a reparação do material genético das células. Quando ele apresenta uma determinada mutação (ou seja, uma modificação), esse processo é afetado e faz com que o risco da pessoa desenvolver diferentes tipos de câncer, em especial nas mamas, no pâncreas e nos ovários, seja maior.

O PALB2 é considerado um gene de alta penetrância e suas mutações aumentam o risco de desenvolver um câncer de mama entre 45 e 60% ao longo da vida. Como referência, mulheres em geral possuem um risco cumulativo para desenvolver a doença que oscila de 10 a 12%.

Embora sejam genes diferentes, o PALB2 e o BRCA2 têm uma relação direta. Inclusive, PALB2 é a sigla para “Partner and Localizer of BRCA2”. A conexão entre ambos os genes se dá pela interação das proteínas produzidas por eles, desempenhando as funções de reparação no material genético já destacadas. Tanto homens quanto mulheres têm duas cópias do PALB2 no seu material genético, uma herdada da mãe e outra do pai.

Quem deve fazer um teste genético para identificar mudanças no gene PALB2?

A presença de uma mutação, seja no PALB2, seja no BRCA 1 ou 2 ou em qualquer outro gene, é identificada por meio de testes genéticos. Isso não significa que todas as mulheres devem se submeter a esse tipo de avaliação. Em geral, a recomendação de um teste genético é feita para pacientes que:

• Receberam um diagnóstico de um tumor de mama triplo negativo antes dos 60 anos;
• Receberam um diagnóstico de um tumor na mama antes dos 45 anos ou entre ou 46 e os 60 associados a outros fatores de risco;
• Mulheres já diagnosticadas com um câncer de mama e um câncer nos ovários;
• Têm membros da família com mutação BRCA2/PALB2 já descoberta;
• Apresentam histórico de episódios de câncer de mama na família ou de homens com tumores na próstata.

Seja como for, a palavra final sobre a necessidade do teste genérico deve passar, como não poderia deixar de ser, pela avaliação do médico.

Como ela influencia na chance de desenvolver um tumor?

De acordo com um artigo publicado no New England Journal of Medicine, a presença da mutação PALB2 pode elevar o risco de desenvolver câncer nas mamas entre cinco e nove vezes, se comparado com o risco médio da população em geral.

Para chegar a esse número, o estudo acompanhou 362 membros de 154 famílias com a mutação PALB2 identificada. Dentro desse grupo, 311 eram mulheres e 51 homens. Todos eles foram acompanhados por 20 anos ou até o momento do diagnóstico da doença. Depois desse período, 229 mulheres e sete homens dentro da amostra tiveram câncer de mama.

Assim, em comparação com a população em geral, os responsáveis pelo estudo apontaram que havia uma chance 9,47 vezes maior de pessoas com mutações no gene PALB2 desenvolverem câncer de mama ao longo da vida. Aos 60 anos, o risco de desenvolver a doença era cinco vezes maior, conforme indicam os dados reunidos pelos autores.

Além disso, o risco absoluto de desenvolver um câncer de mama associado a alterações no gene PALB2 até os 70 anos é de 33% para mulheres sem histórico familiar da doença. Já para aquelas com dois ou mais familiares de primeiro grau com câncer de mama, esse risco absoluto sobe para 58%.

Embora raro, vale mencionar que alterações em ambos os genes PALB2 também estão associados a uma doença genética conhecida como anemia de Fanconi. Entre outros problemas, esse quadro também predispõe a uma chance maior de desenvolver alguns tipos de câncer.

Veja também: Saiba o que é o BI-RADS e entenda como funciona essa classificação para exames de imagem da mama

Quais são as orientações de prevenção para quem tem a mutação PALB2?

Com os dados dos testes genéticos em mãos, a paciente deve passar pelo chamado aconselhamento genético. A partir disso, são definidas as melhores condutas para minimizar o risco devido à mutação descoberta.

Em geral, mulheres com alterações no gene PALB2 podem se beneficiar de um acompanhamento precoce com exames de imagens e, mais raramente, com mastectomias preventivas, conforme avaliação individual de risco. A introdução de hábitos de vida saudáveis (com a prática regular de exercícios físicos, alimentação equilibrada, redução no consumo de álcool e interrupção do tabagismo) também são incentivadas.

Outro estudo, desta vez publicado no periódico JAMA Oncology, aponta estratégias de rastreamento precoce para pacientes com mutações nos genes PALB2, ATM e CHEK. Assim, a ressonância magnética poderia ser feita a partir do intervalo entre os 30 e 35 anos e a mamografia dos 40 anos em diante. A explicação para a introdução mais tardia das mamografias se dá pelo fato de que elas podem aumentar o risco de falsos-positivos, não contribuindo para a redução efetiva da mortalidade. Os resultados do estudo foram obtidos a partir da simulação de modelos estatísticos.

As orientações obtidas por meio do aconselhamento genético podem ser estendidas aos parentes. Eles também podem carregar a mutação PALB2 (ou qualquer outra modificação que eleve o risco de desenvolver a doença). Em todo o caso, o contato constante e franco com o médico responsável pelo acompanhamento deve orientar qualquer medida, inclusive diante do peso emocional maior que o risco de desenvolver um câncer pode gerar.

Aproveite e veja também o que você precisa saber sobre os sinais e sintomas mais comuns de um câncer de mama.

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Com os avanços da genética, vários recursos vêm se tornando mais acessíveis e aplicáveis à conduta adotada no acompanhamento das pacientes com câncer de mama. Isso permite que elas tenham tratamentos mais efetivos e personalizados. Um exemplo disso são os testes para determinar as assinaturas genômicas dos tumores.

Como tudo o que envolve o manejo de um câncer de mama, cada caso precisa ser avaliado individualmente pelo profissional responsável. Apesar disso, esclarecer alguns pontos sobre a aplicação desse tipo do teste é sempre relevante, uma vez que eles certamente geram dúvidas.

A identificação das assinaturas genômicas de um tumor

A assinatura genômica de um tumor diz respeito a expressão ou a inibição de uma série de genes que podem interferir tanto no prognóstico da doença (ou seja, da forma como ela evoluirá, se espalhará pelo organismo ou apresentará chance de recidiva), quanto da possível eficácia dos tratamentos adotados.

Assim sendo, alguns deles são utilizados para determinar a necessidade de sessões de quimioterapia para evitar recidivas, por exemplo. Se por um lado isso pode contribuir para evitar o retorno da doença, por outro evita que a paciente seja submetida a intervenções desnecessárias.

É importante não confundir esse tipo de procedimento com os testes genéticos. Os testes genéticos são utilizados para identificar se uma mulher tem maior predisposição a desenvolver um tumor a partir da sua carga hereditária.

Para realizar o teste que traça a assinatura genômica, o médico precisa de uma amostra de tecido do tumor. Esse material pode ser coletado por meio de biópsia ou durante a cirurgia. Enquanto isso, um teste genético com o intuito de mapear o risco da doença no futuro costuma ser feito com amostras de sangue ou da saliva.

Leia também: O que significa um câncer de mama HER2 positivo?

Os testes de assinaturas genômicas mais conhecidos

Uma série de testes estão disponíveis para traçar as assinaturas genômicas. A seguir, uma lista aponta aqueles mais conhecidos.

Breast Cancer Index

Em geral, o Breast Cancer Index (BCI) é feito no momento do diagnóstico do câncer de mama. Seu propósito é determinar o grau de risco para a chance de recidivas entre 5 e 10 anos após a descoberta da doença. Ele é indicado para mulheres com tumores invasivos ou como tumores com receptores hormonais positivos que ainda não tenham atingido mais do que 3 linfonodos axilares. Nesse contexto, ele pode ser útil para determinar a eficácia da hormonioterapia por períodos acima de 5 anos.

Ele avalia 11 genes. O resultado é apresentado considerando dois parâmetros. O primeiro é BCI Prognóstico, indicado por meio de uma porcentagem que aponta para a probabilidade de o tumor retornar entre 5 e 10 anos após o diagnóstico. Já o segundo é o BCI Preditivo, que indica por meio de um “sim” ou “não” se a paciente se beneficiaria de um período prolongado de hormonioterapia.

Mammaprint

O Mammaprint tem como objetivo determinar qual a chance de o tumor na mama apresentar uma recidiva após o tratamento em uma parte distante do corpo. Para isso, ele analisa as alterações em 70 genes. O teste é indicado para pacientes com tumores invasivos em estágio I ou II menores do que 5 centímetros. Ademais, o tumor não pode ter alcançado mais do que 3 linfonodos, mas pode ser feito independentemente da idade da mulher e do receptor hormonal do tumor e da expressão do HER2.

O resultado aponta se o risco de recidiva é alto ou baixo nos 10 anos seguintes ao diagnóstico. Com essa informação em mãos, o médico pode determinar intervenções adicionais (como adicionar sessões de quimioterapia ao tratamento, por exemplo) para minimizar a chance de recidiva do tumor.

Prosigna

O Prosigna tem uma aplicação mais específica e é utilizado para determinar o risco de recidiva em até 10 anos após o diagnóstico em mulheres já na menopausa. Levando isso em consideração, o teste pode ser utilizado em pacientes com tumores invasivos com receptores hormonais positivos ou negativos que não tenham alcançado mais de 3 linfonodos.

Ao todo, 50 genes são analisados. O resultado é indicado por meio de uma escala que vai de 0 a 100. Por consequência, os números mais próximos do 100 indicam uma chance maior de retorno da doença no futuro, considerando um intervalo de 10 anos.

EndoPredict

O EndoPredict é utilizado também para determinar a chance de recorrência do tumor em uma parte distantes do corpo em até 10 anos após o diagnóstico. Ele é indicado para mulheres diagnosticadas com cânceres em estágios iniciais (I ou II), com receptor hormonal de estrogênio positivo, mas com a expressão do HER2 negativa.

Ao todo, são analisados 11 genes, além do tamanho do tumor e a possível invasão dos linfonodos. O resultado é apresentado por meio de uma escala que vai de 1.1 até 6.2. Assim, o número determina se o risco de recidiva é baixo, médio ou alto. Seja como for, aliado a outros parâmetros, o teste pode ser utilizado pelo médico para determinar a necessidade da introdução da quimioterapia.

Oncotype DX

Por fim, o Oncotype DX oferece às pacientes estimativas em torno dos riscos de o tumor voltar após 9 anos do diagnóstico e qual o benefício de adicionar quimioterapia ao esquema de tratamento em pacientes que irão receber hormonioterapia. Ele é indicado para mulheres diagnosticadas com tumores com receptores hormonais positivos, com expressão do HER2 negativa e que não tenham atingido mais do que 3 linfonodos.

São analisados 21 genes, cujo resultado é apresentado em uma escala de 0 a 100. Com isso, diferentes perfis de pacientes podem obter a probabilidade de sofrer com a recorrência do tumor no período mencionado:

• Para mulheres acima de 50 anos e sem sinal de câncer nos linfonodos, um resultado acima de 26 indica um alto risco de recidiva. Isso significa que esse grupo será beneficiado com a adição da quimioterapia juntamente com a hormonioterapia. Adicionalmente, pontuações entre 0 e 25 apontam para um baixo risco. Nesse grupo, a hormonioterapia isolada traz mais benefícios, em comparação ao tratamento acrescido da quimioterapia.
• Para mulheres de 50 anos ou menos sem linfonodos afetados, um resultado acima de 26 também indica um alto risco de recidiva, enquanto números entre 16 e 25 apontam para um risco moderado. Por fim, resultados entre 0 e 15 indicam um risco baixo;
• Para mulheres de 50 anos ou menos com linfonodos afetados pela doença, os números são iguais aos das mulheres acima de 50 anos. Portanto, isso pode indicar que haverá benefício adicional na introdução da quimioterapia associada à hormonioterapia ou ainda da supressão dos ovários acompanhada do uso do tamoxifeno ou de inibidores de aromatase.

As eventuais limitações dos testes de assinaturas genômicas

Embora importantes, os testes de assinaturas genômicas precisam ser implementados com a devida ponderação. Um estudo publicado em 2018, por exemplo, comparou quatro modelos de testes (Breast Cancer Index, Oncotype DX, Prosigna e EndoPredict). Ele concluiu que em pacientes com entre um e três linfonodos afetados, todos eles apresentaram alguma limitação.

Por outro lado, para pacientes com tumores com receptores hormonais positivos, HER2 negativo e linfonodos não afetados, o Prosigna, o EndoPredict e o Breast Cancer Index ofereceram melhores informações de prognóstico do que o Oncotype DX nesse cenário.

Em suma, ainda que limitados, estudos do tipo certamente são valiosos para orientar a decisão dos médicos a respeito dos testes de assinaturas genômicas em diferentes perfis de pacientes. Com tal perspectiva, é possível obter maior confiança a respeito dos tratamentos adotados, melhorando o desfecho do quadro e o risco de recidivas.

Para saber mais sobre os estágios de um câncer de mama, leia este conteúdo que detalha como o estadiamento de um tumor é feito.

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