Imuno-histoquímica é um termo utilizado com frequência nas ciências biológicas. Em linhas gerais, esse conceito define um procedimento que se dá com base no reconhecimento da presença de anticorpos por antígenos presentes em determinadas células do tecido de um organismo.

Tal forma de avaliação pode ser utilizada em diferentes contextos (como no diagnóstico de certas doenças infecciosas, por exemplo). No entanto, a imuno-histoquímica é bastante utilizada também para fornecer aos médicos informações valiosas sobre as características de um câncer de mama em pacientes diagnosticadas com essa neoplasia.

Qual a finalidade de um teste de imuno-histoquímica em pacientes com câncer de mama?

Na prática, a imuno-histoquímica é uma das formas mais utilizadas para avaliar a composição biológica de um câncer na mama. Tais características são essenciais para determinar as melhores opções de tratamento, bem como para delimitar possíveis prognósticos. Por isso, essa técnica é relevante para saber mais sobre dois aspectos: a expressão de receptores da proteína HER2 ou de determinados hormônios.

Expressão de receptores HER2

Se presentes em grandes quantidades, receptores HER2 aceleram a reprodução das células cancerígenas, fazendo com o tumor se dissemine mais rápido. Ou seja, quanto maior a expressão desses receptores, maior a quantidade deles na superfície da célula, fazendo com ela se divida e se multiplique mais rápido.

Um exame de imuno-histoquímica atribui ao câncer diagnosticado uma escala que vai de 0 a 3+. Assim sendo, resultados 0 ou 1 indicam que há poucos receptores, fazendo com que o tumor seja considerado HER2 negativo.

Um resultado 2 delimita uma área cinzenta em que novos exames (como a chamada hibridização in situ) precisam ser feitos para determinar a expressão desse receptor. Já a escala 3 indica que o câncer é HER2 positivo.

Para saber mais: O que um tumor HER2 positivo indica?

Expressão de receptores hormonais

Essa avaliação permite identificar se as células cancerígenas contam com receptores que se ligam a hormônios como a progesterona e o estrogênio e facilitam sua multiplicação. Em outras palavras, a imuno-histoquímica também é empregada para entender se o tumor diagnosticado se “alimenta” dos hormônios que circulam pelo organismo.

Como cada laboratório usa um método diferente, não existe uma forma padrão de apresentar os resultados. No entanto, é possível que os resultados informem a porcentagem (de 0 a 100) das células com receptores hormonais presentes no tecido analisado.

Outras formas de apresentar os achados envolvem escalas numéricas que indicam a quantidade de células com esses receptores ou somente um “positivo” ou “negativo” para a presença deles. No fim, é sempre mais fácil contar com seu médico para entender o que os resultados significam.

De que forma esse exame é feito?

Em geral, a imuno-histoquímica é solicitada logo após a confirmação do diagnóstico do câncer de mama, ainda antes do início do tratamento. Quase sempre a amostra necessária para a realização do teste é coletada por meio de biópsia do tecido da mama.

A partir da amostra disponível, o médico patologista em laboratório usa substâncias específicas para determinar as características das células do tumor. Elas contam com anticorpos que “reagem” diante da existência dos seus respectivos antígenos e se ligam a eles.

Quando essa ligação acontece, as células analisadas tendem a mudar de cor (alteração que só pode ser vista por microscópico) indicando ao profissional determinadas características daquela amostra (se HER2 ou com grande número de receptores hormonais, como já destacado).

Como a imuno-histoquímica pode orientar o tratamento?

Com os resultados em mãos, o médico responsável pelo acompanhamento tem a possibilidade de discutir junto à paciente as melhores opções de tratamento, além de traçar cenários a partir daquilo que sabe sobre a evolução da doença.

Só para ilustrar, um câncer HER2+ conta com opções de terapia que usam esses receptores justamente como “alvos” para combater o tumor. Já tumores que expressam grandes quantidades de receptores hormonais respondem melhor a tratamentos que reduzem a circulação de certos hormônios no organismo ou bloqueiam os mecanismos que as células cancerígenas usam para aproveitá-los.

No sentido oposto, tumores HER2 negativos ou sem quantidades relevantes de receptores hormonais não vão responder bem a essas opções. Logo, tais cenários exige outras abordagens.

Um caso específico nesses quadros é o dos tumores triplo-negativos: eles não têm receptores de estrogênio, progesterona e nem expressam a proteína HER2. Por uma série de fatores, isso faz com que eles tenham menos opções de tratamento. Embora respondam por menos de 15% de todos os casos de câncer de mama, eles tendem ainda a ser mais agressivos que a média.

Claro que esses são apenas alguns recortes para os usos da imuno-histoquímica no curso do tratamento de um câncer de mama. Independentemente dos resultados, é fundamental que as pacientes mantenham contato com seu médico para entender o que eles significam conforme cada caso. Isso facilita o esclarecimento de dúvidas e reduz o receio com relação ao que os exames apontam.

Veja agora o que são e qual o papel das assinaturas genômicas no tratamento de um câncer de mama.

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Um caso de câncer de mama metaplásico (não confundir com o termo metastático) tende a ser relativamente raro. Em geral, as evidências apontam que esse tipo de doença corresponde a entre 0,2% e 5% de todos os tumores mamários. Entretanto, ainda que pouco comuns, tais quadros podem ter um tratamento mais difícil.

O prognóstico pode ser ainda mais desafiador quando se leva em conta outras alterações presentes na biologia do tumor. Há mais chances de que ele seja triplo-negativo, por exemplo. Em geral, essa característica está associada a uma maior agressividade e a piores desfechos, incluindo uma maior chance de disseminação da doença e de recidivas no longo prazo.

Quais os sintomas e como um tumor metaplásico na mama é diagnosticado?

Assim como outros tumores, um câncer de mama metaplásico geralmente começa a se desenvolver nos ductos mamários. No entanto, em determinado momento, a evolução da doença faz com que comecem a se acumular diferentes tipos de células, muito distintas daquelas que geralmente estão presentes em outros tumores.

Normalmente os tumores metaplásicos compartilham sintomas em comum com outros tipos de câncer de mama. Dessa forma, a paciente pode suspeitar do problema diante de alterações como:

• Modificações no formato e no tamanho da mama;
• Espessamento, enrugamento ou ondulações da pele na região;
• Presença de um nódulo ou caroço;
• Dores nos seios;
• Mudanças no mamilo, incluindo a eliminação de secreções.

Ainda que a mulher possa perceber essas alterações e a partir disso procurar ajuda para entender o que está causando tais problemas, é comum que um câncer de mama metaplásico não apresente sintomas e seja identificado por meio de exames de rastreamento rotineiros. No mais, diante da suspeita de um tumor na mama, o médico pode recorrer a uma série de exames para confirmar o diagnóstico. Os mais utilizados são:

• Mamografias;
• Ressonâncias magnéticas;
• Biópsias, que coletam um fragmento do tecido da região e encaminham essa amostra para a análise de um médico patologista. Esse profissional pode identificar se as alterações celulares são compatíveis com as de um câncer de mama metaplásico.

Não se sabe ao certo o que leva o organismo a desenvolver essa forma específica de câncer. De qualquer maneira, é importante considerar os fatores de risco já conhecidos para qualquer tumor na mama, como a idade, a predisposição genética e os hábitos ao longo da vida (como fumar ou manter uma rotina sedentária).

Que opções de tratamento podem ser utilizadas?

A escolha entre as opções de tratamento com mais chances de sucesso em um câncer de mama metaplásico depende também da avaliação de outros aspectos fisiológicos do tumor. Ou seja, é preciso considerar o estágio no momento do diagnóstico, a presença de receptores hormonais e o status HER2, por exemplo.

Como já destacado, os tumores metaplásicos da mama tendem a ser triplo-negativos. Isso significa que eles não expressam a proteína HER2 e não apresentam receptores de estrogênio e progesterona. Além disso, eles têm mais chances de serem diagnosticados quando já são localmente avançados (com um estágio avançado, mas ainda sem metástase). Com isso, as opções de tratamento podem ser mais restritas.

Dessa forma, na maioria dos casos, a cirurgia acaba sendo a primeira intervenção recomendada para combater a enfermidade. A extensão do procedimento e a quantidade de tecido da mama removido depende da avaliação do médico responsável pelo acompanhamento.

Contudo, nem sempre é preciso recorrer a uma mastectomia. Cirurgias conservadoras com uma boa margem para a remoção do tumor podem ser uma opção. Em alguns casos, será preciso também fazer a ressecção dos linfonodos da axila e a investigação dos linfonodos sentinela.

Depois da cirurgia, uma série de tratamentos localizados ou sistêmicos podem ser indicados de forma adjuvante. Eles são essenciais para reduzir a chance de que a doença retorne ou que alguma célula cancerígena que tenha permanecido no corpo se espalhe pelo organismo. Nessa fase, as opções mais adotadas são a quimioterapia e a radioterapia. Nos casos de tumor com status HER2 positivo ou a presença de receptores hormonais, terapias alvo e hormonioterapia podem ser utilizadas.

Veja também: Saiba quais as diferenças entre uma mastectomia e uma quadrantectomia

Quais as perspectivas do prognóstico de um câncer de mama metaplásico em relação a outros subtipos da doença?

O fato de um câncer de mama metaplásico ser triplo-negativo não significa que ele seja exatamente igual aos demais tumores que compartilham as mesmas características. Há outros subtipos de câncer de mama relativamente raros que também não apresentam a expressão da proteína HER2 ou receptores hormonais.

Não por menos, um estudo publicado em 2021 buscou mapear como diferentes tumores triplo-negativos respondiam ao tratamento. Foram analisados os casos de doenças metaplásicas, de carcinomas medulares e de tumores adenoides císticos, reunindo os dados de pouco mais de oito mil pacientes entre 2010 e 2016.

Como resultado, os pesquisadores concluíram que, embora tumores metaplásicos e adenoides císticos apresentassem incidência similar de casos triplo-negativos, as pacientes diagnosticadas com um câncer de mama metaplásico tinham uma taxa de sobrevida em cinco anos menor comparado ao câncer de mama adenoide-cistico. Por outro lado, o fato desse tumor ser triplo-negativo parece não ter influenciado nos desfechos quando comparados a quadros HER2 positivo ou com a presença de receptores hormonais.

Dessa maneira, isso significa que o diagnóstico de um câncer de mama metaplásico triplo-negativo não aponta necessariamente para as chances de piores prognósticos. Além desse aspecto, o estágio em que a doença foi identificada e a progressão do tratamento diante das terapias introduzidas podem influenciar consideravelmente na evolução do quadro.

Aproveite para conferir mais detalhes a respeito das alternativas de tratamento para tumores de mama triplo-negativos.

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Os casos de câncer de mama triplo-negativo representam em torno de 10% a 15% de todos os quadros diagnosticados. Embora isso indique que eles são relativamente atípicos, a natureza mais agressiva dessa manifestação costuma despertar preocupação.

Em geral, é esperado que eles se desenvolvam e espalhem mais rápido que outras manifestações de um câncer na mama. Além disso, eles costumam ter uma gama de opções de tratamento mais restrita. No fim, essa combinação de fatores pode tornar o prognóstico dessa condição pior.

As características de um câncer de mama triplo-negativo

A classificação de um tumor na mama costuma se dar a partir da avaliação de uma série de marcadores genéticos e celulares. Tais biomarcadores são obtidos a partir da imuno-histoquímica do tumor e são úteis para determinar a melhor abordagem terapêutica do caso diagnosticado, inclusive com a adoção de terapias-alvo dedicadas a cada subtipo identificado. Desse modo, um câncer de mama triplo-negativo é aquele que:

• Não apresenta receptores hormonais de estrogênio;
• Não apresenta receptores hormonais de progesterona;
• Não expressa (ou apresenta quantidades insignificantes) de receptores da proteína HER2.

Justamente diante dos três resultados negativos para esses parâmetros é que o tumor recebe a denominação de “triplo-negativo”. Eles geralmente têm um curso de evolução mais agressivo e de pior prognóstico (inclusive com maiores chances de recidivas) quando comparados aos tumores do tipo hormônio positivo ou luminal. O câncer de mama do tipo triplo negativo tende a ser frequente em:

• Mulheres negras e hispânicas;
• Mulheres jovens, abaixo dos 40 anos;
• Portadoras de alteração no gene BRCA1, que podem ser identificadas por meio de testes genéticos.

O fato de atingir mulheres jovens prejudica o diagnóstico precoce dessa condição. Como esse perfil de paciente ainda não passa por rastreio periódico (com a realização de mamografias, por exemplo) é comum que elas procurem ajuda médica apenas quando percebem algum sintoma característico, como um nódulo palpável. Assim, é provável que a doença esteja em um quadro mais avançado, dificultando o sucesso do tratamento.

Leia também: Afinal, quando é necessário fazer um teste genético para câncer de mama?

Os principais sintomas e as formas de diagnóstico

Além do nódulo palpável na mama, um câncer de mama triplo-negativo pode compartilhar alguns sintomas idênticos àqueles de outros casos de câncer de mama. Dessa forma, ele pode se manifestar por meio de sinais como:

• Aparecimento de nódulos ou caroços nas mamas;
• Pequenas alterações na pele da mama;
• Retração ou inversão do mamilo;
• Secreção de líquidos pelo mamilo;
• Caroços debaixo dos braços.
• Inchaços na mama;
• Dor e vermelhidão nos seios;

A recomendação é procurar assistência médica sempre que um ou mais desses sintomas aparecem. A partir disso, o médico pode fazer uma avaliação e solicitar os exames que confirmam ou excluem o diagnóstico. Entre os recursos adotados para isso estão os exames de imagem e as biópsias.

Com a amostra da biopsia, o patologista avaliará se há a presença de células cancerígenas no tecido da mama e se elas apresentam os marcadores de receptores de estrogênio, progesterona e da expressão da proteína HER2 com a finalidade de determinar o subtipo do tumor.

Como já mencionado, é necessário que esses três biomarcadores sejam negativos para caracterizar um câncer triplo-negativo. Adicionalmente, um teste genético pode ser feito caso a paciente ainda não tenha ciência sobre o status do gene BRCA1 ou de outras mutações que podem influenciar na evolução da doença.

As alternativas de tratamento para um câncer de mama triplo-negativo são menores quando comparadas àquelas disponíveis para outros tumores na mama. Em outras palavras, tal cenário se dá pela redução do número de “alvos” disponíveis para combater o tumor diante da ausência de receptores hormonais ou da proteína HER2.

As opções de tratamento para um câncer de mama triplo-negativo

O câncer de mama triplo negativo não possui receptores de estrogênio, progesterona ou receptores da proteína HER2. Logo, hormonioterapia e terapia anti-HER2 não são alternativas para o tratamento. Assim as principais condutas nesse quadro envolvem, sobretudo, cirurgia, quimioterapia (que pode ser associada à imunoterapia) e radioterapia .

As escolhas serão feitas com base no estadiamento do tumor feito no momento do diagnóstico. Portanto, em quadros entre os estágios I e III, costuma haver a recomendação de cirurgia para remoção dos linfonodos atingidos e de radioterapia

A quimioterapia geralmente é oferecida em tumores em estágios iniciais ou ainda para pacientes com tumores maiores que 1 centímetro. Ela pode ser empregada tanto de forma neoadjuvante (ou seja, antes da cirurgia para reduzir a extensão do tumor) ou adjuvante (depois da cirurgia, para reduzir o risco de retorno da doença).

A partir dos dados do estudo Keynote 522 utilizando o pembrolizumabe, a imunoterapia foi inserida como parte do tratamento de rotina associada à quimioterapia, aumentando as chances de cura da doença.

Já a capecitabina (conhecida pelo nome comercial Xeloda), é uma forma de quimioterapia oral indicada para pacientes que não obtiveram resposta completa após a quimioterapia neoadjuvante (ou seja, que ainda tem vestígios do tumor no tecido removido cirurgicamente). A adição dessa terapia após a cirurgia junto com a quimioterapia também diminui as chances de recorrência.

Para pacientes com tumores triplo-negativos em estágio IV ou que já apresentam metástase, a quimioterapia costuma ser a primeira linha de tratamento. Nos casos em que o tratamento deixa de responder, mas há uma mutação no gene BRCA identificada, podem ser introduzidos quimioterápicos à base de cisplatina ou carboplatina. Além disso, pacientes com esse subtipo de tumor podem se beneficiar de fármacos da classe dos inibidores de PARP (Olaparibe ou Lynparza).

Já nas mulheres com alteração identificada no gene PDL-1, a combinação de quimioterapia e imunoterapia costuma ser a primeira linha de tratamento. Por fim, anticorpos conjugados a fármacos podem ser prescritos para pacientes que já tenham passado por tratamento utilizando ao menos duas outras medicações.

A progressão de um câncer de mama triplo-negativo reduz bastante a sobrevida da paciente, em especial quando ele atinge um estágio metastático. Portanto, é fundamental que o tratamento seja personalizado e que as novas pesquisas sobre esse tipo de tumor resultem em novas abordagens para tratá-lo de forma eficiente.

Para saber mais sobre os estágios de um câncer de mama e entender como isso é definido, confira este outro conteúdo que esclarece os pontos essenciais sobre essa questão.

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